Кабилова Т. О., Мещанинова М. И., Веньяминова А. Г., Власов В. В., Зенкова М. А., Черноловская Е. Л. Влияние химических модификаций в составе исРНК на её антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства

Рубрика: Химия
Год: 2017


Журнал: Биоорганическая химия     Номер: 1    Год: 2017

     Короткие двуцепочечные РНК в зависимости от их структуры, последовательности и метода доставки в клетки могут активировать систему врожденного и приобретенного иммунитета. Иммуностимулирующая активность нуклеиновых кислот может быть использована в противоопухолевой и противовирусной терапии. Ранее нами была обнаружена биологически активная 19-звенная двуцепочечная иммуностимулирующая РНК (исРНК) с трехнуклеотидными выступающими 3’-концами, которая ингибирует пролиферацию опухолевых клеток и стимулирует синтез интерферона, а также подавляет рост и метастазирование опухолей. В данной работе изучено влияние химических модификаций в составе исРНК и типа используемого трансфекционного агента на антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства препарата. Показано, что введение аминогексильной группы или остатка холестерина по 5’-концу первой цепи дуплекса исРНК не снижает ее антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства invitro и invivo при использовании в комплексе с трансфекционным агентом, тогда как модификация по 5’-концу второй цепи оказывает отрицательное действие на биологичекую активность исРНК. Обнаружено, что исРНК, содержащая остаток холестерина, без трансфекционного агента не проявляет антипролиферативные и иммуностимулирующие свойства. Использование исРНК в комплексе с низкотоксичными липосомами 2Х3:DOPE усиливает ее активность: внутривенное введение комплекса исРНК/2Х3:DOPE вызывает повышение уровня интерферона α в крови мыши в 55 раз через 6 часов после введения, что существенно превышает уровень интерферона α при введении комплекса исРНК/Lipofectamine 2000. Цитоплазматическая локализация исРНК принципиально важна для проявления ее антипролиферативной активности ввиду того, что селективное ингибирование цитоплазматического сенсора дцРНК – PKR (дцРНК-зависимой протеинкиназыR)2-аминопуриномполностью блокирует антипролиферативное действие исРНК.

Ключевые слова: иммуностимулирующая РНК, химические модификации, холестерин, трансфекция, паттерн-распознающие рецепторы.